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Wissenschaft und Forschung

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Wissenschaftliche Schwerpunkte

Seit einigen Jahren ist  einer der wissenschaftlichen Schwerpunkte die Hashimoto-Thyreoiditis, eine Autoimmunentzündung der Schilddrüse und einer der häufigsten Erkrankungen von endokrinen Organen bei Frauen. Hier wird ein immunologischer Zusammenhang mit dem POF (= Premature Ovarian Failure) immer klarer.

Das klimakterische Syndrom bildet nicht zuletzt durch die Verstärkung unseres Teams durch Prof. Dr. Markus Metka einen weiteren wichtigen Schwerpunkt der Hormonambulanz, so wurde auch mit Frau Dr.in Dana Muin folgende Studie begonnen:

„Eine monozentrische, doppel-blind randomisierte placebo-kontrollierte Studie über den Einfluss von synthetischem Isoflavon S-Euqol, isoflavonreichen Naturprodukten (Sojamilch) und Hormonersatztherapie (Femoston mite) auf humane Darmbakterien in 120 postmenopausalen Patientinnen an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde in Wien.“

Ein besonderes Thema bildete auch die Diskussion rund um die Kontrazeption und das Thromboserisiko, wobei es hier durch Meldungen in den Medien zu einer Verunsicherung der Patientinnen kam. Sorgfältige Anamnese und Aufklärung konnten hier Abhilfe schaffen und die richtige weil individuelle Kontrazeptionsform finden.

Das von der EU im 7. Rahmenprogramm geförderte Forschungsprojekt HYPERLAB (High Yield and Performance Stem Cell Lab) wurde im September 2009 gestartet. Der Schwerpunkt dieses Projektes liegt auf der Optimierung von gegenwärtigen Stammzell-Kultivierungsmethoden. Innovative neue Techniken (Pipet Robots, Pipe-Based Bioreactors) werden an die besonderen Anforderungen der Stammzell-Kultivierung adaptiert und sollen so den Arbeitsaufwand für die Kultivierung reduzieren, sowie ein High-Throughput-Screening von unterschiedlichen Medien und Wachstumsfaktoren ermöglichen.

An der Universitätsklinik für Frauenheilkunde werden in Zusammenarbeit mit den Projektpartnern Protokolle zur Expansion und Differenzierung von CD34-positiven hämatopoietischen Stammzellen aus Nabelschnurblut etabliert und optimiert.

 

Glucocorticoide werden in der Klinik häufig zur Behandlung von sogenannten aplastischen Anämien eingesetzt. Als Wirkungsmechanismus wird meist die Immunsuppression angenommen, die zu einer Normalisierung der Blutbildung beiträgt. Neuere Forschungsergebnisse zeigen aber, dass Glucocorticoide in vitro direkt auf erythroide Zellen wirken, deren Proliferation anregen und die terminale Differenzierung hemmen. Bei der Analyse der Auswirkungen des Glucocorticoides Dexamethason auf die Genexpression von erythroiden Vorläuferzellen der Maus wurden Gene identifiziert, die entweder nur durch Dexamethason reguliert werden oder die komplexer Regulation durch die Kombination der Wachstumsfaktoren Erythropoietin und Stem Cell Factor (SCF) mit Dexamethason unterliegen (A. Kolbus, M. vonLindern, H. Beug, unpublished data).

In Pilotstudien konnte für eine Auswahl dieser Gene gezeigt werden, dass sie in humanen erythroiden Zellen aus Nabelschnurblut gleichartig reguliert werden wie in den Maus-Zellen. Im Rahmen der Diplomarbeit von Michela Parth wurde die Bedeutung einer ersten Auswahl dieser Dexamethason-regulierten Gene durch siRNA-vermittelten knock-down untersucht. Zur Transfektion der Primärzellen wurde die Elektroporationsmethode verwendet. Knock-down von zwei Glucocorticoid-regulierten Genen führte zu vermehrter Apoptose. Die Signaltransduktionsmechanismen, die für die Zunahme des programmierten Zelltodes verantwortlich sind, werden derzeit untersucht.

Aus dem Mausmodell ist bekannt, dass die Kinase raf-1 die Balance zwischen Proliferation und Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen reguliert. Eine analoge Funktion in humanen Zellen wird deshalb vorausgesetzt, Daten dazu sind allerdings noch nicht vorhanden. Die Entwicklung eines erythroiden Primärkultursystems aus Nabelschnurblut in Kombination mit einer kürzlich etablierten, effizienten viralen Transduktionsmethode ermöglicht uns, die Funktion von raf-1 in humanen Zellen zu analysieren.

Erste Ergebnisse für den knock-down von raf-1 in primären, humanen Erythroblasten zeigen einen ähnlichen Phänotyp zur raf-1 knock-out-Maus. Die etablierten Methoden zur Herstellung von shRNA-Vektoren, zur Produktion, Konzentrierung und Titerbestimmung der Lentiviren sollen in weiterer Folge auch für andere Gene, die in der Erythropoiese eine Rolle spielen, angewandt werden. Als Ergänzung zu den oben beschriebenen viralen Transduktionsmethoden steht seit kurzer Zeit auch die Methode der siRNA-Elektroporation zur Verfügung.

Endometriosis is a common benign estrogen dependent chronic gynecological disorder associated with pelvic pain and infertility. It is characterized by the presence of uterine endometrial tissue outside of normal environment. The prevalence of pelvic endometriosis approaches 6-10% of general female population in the reproductive age. How uterine endometrial tissue following retrograde menstruation is able to migrate towards and to invade extrauterine sites is presently unclear. However, signalling pathways involved in regulation of proliferation and migration can be differentially regulated in ectopic lesions and eutiopic endometrium from patients with endometriosis, compared to the control healthy population. As a model system we use primary cultures of stromal-epithelial cells obtained from tissue samples isolated from healthy women and patients with endometriosis from eutopic sites (uterus) and ectopic lesions (ovary).

The project aims to investigate the molecular mechanisms involved in the establishment of endometriosis and in particular:

  • Regulation of cell migration and the role of Raf-1/ROCKII signalling pathway
  • To analyze the role of MAPK pathway, as regulator of cell proliferation in endometriosis
  • To investigate the role of Raf-1/ROCKII signalling pathway in regulation of cell proliferation in our in vitro cell system

 

The aim of the project is to clarify the function of the non-genomic estrogen action in pathogenesis of endometriosis. In particular our goal is:

  • To identify signal transduction pathways regulated by fast estrogen receptors-mediated signals
  • To specify estrogen receptors subtypes (classical and non-classical) involved in this regulations.
  • To provide the molecular mechanisms involved in the non-genomic estrogen action.

 

Angiogenesis, the production of new blood vessels from pre-existing endothelium is subject to a complex control system with proangiogenic and antiangiogenic factors. This process is an important factor in several pathological processes such as tumor growth, diabetic retinopathy, psoriasis as well as endometriosis.

Our project aims to investigate, whether endothelial aromatase is an autocrine inducer of human utherine microvascular endothelial cell proliferation. HUMEC as model for small vessels to compare basal and testosterone stimulated expression of aromatase, local estradiol production and to reveal its potential implications on cell proliferation are used. In addition to the testosterone associated autocrine estradiol production and action in vascular cells, testosterone may directly take place in the regulation of microvacularization via its cognate receptor. However, no information is available about testosterone effects on HUMEC from female reproductive tract. Therefore, we will examine the direct effects of the hormone on HUMEC cell proliferation.

Endometriose ist eine häufige gynäkologische Erkrankung, welche 6-10% der Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Sowohl das eutopische Endometrium von Frauen mit Endometriose als auch das endometriotische Gewebe selbst unterscheidet sich in verschiedenen Aspekten vom Endometrium gesunder Frauen. Wir untersuchen mittels eines in vitro-Zellsystems die molekularen Veränderungen von eutopem und ektopem Endometrium im Vergleich zu gesundem Kontrollgewebe anhand von humanen endometrialen stromalen Zellen (hESC) in der proliferativen Phase des Menstruationszyklus (Proteinexpressionslevel und funktionale Konsequenzen wie Migration, Proliferation, Adhäsion und Invasion).

Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits zeigen, dass die erhöhte Zellproliferation und Migration in eutopen Zellen von Patientinnen mit Endometriose (Eu-hESC) verglichen mit gesunden Kontrollen (Co-hESC) durch eine vermehrte Aktivierung der Ras/Raf/MAPK- und RhoA/ROCKII-Signalwege verursacht wird. Dies ist begleitet von einer verstärkten p27kip1-Expression in Eu-hESC verglichen mit den Kontrollen. Angesichts der Regulation zellulärer Prozesse, wie Zellmigration und ?proliferation durch p27kip1, beabsichtigen wir die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen in Eu-, Co- und Ec-hESC zu untersuchen. Zusätzlich sollen anhand von Gewebeproben von eutopem, ektopem und Kontrollendometrium mittels Immunofluoreszenzfärbung in der proliferativen und sekretorischen Zyklusphase die Expressionslevel und subzelluläre Lokalisation von p27kip1 untersucht werden.

Zusammenfassend wollen wir die von p27kip1 regulierten Vorgänge bei Patientinnen mit Endometriose untersuchen und weiters wertvolle Informationen bezüglich seiner potentiell onkogenen Funktion im menschlichen Endometrium liefern.

Im dem von der EU geförderten Projekt Prot-HISPRA werden Faktoren untersucht, die von Oozyten und sich entwickelnden Embryonen sezerniert werden und als Marker in der klinischen Routine geeignet sind, um die Implantationswahrscheinlichkeit von Embryonen besser voraussagen zu können, als es mit bisherigen morphologischen Bestimmungen möglich ist. Dazu werden in den Kultivierungsmedien, in denen Embryonen im Rahmen einer IVF-Therapie kultiviert werden, die sezernierten Proteine sowohl quantitativ als auch qualitativ erfasst mit Hilfe von Proteomics Techniken.

Dieses Proteinprofil wird mit den bisher genutzten morphologischen Kriterien der Embryonenbeurteilung abgeglichen. Auf diese Weise lassen sich Markerproteine definieren, die mit den morphologischen Kriterien übereinstimmen, aber auch Markerproteine festlegen, die Kennzeichen einer schlechten Morphologie sind. Anhand dieser Markerproteine lässt sich dann ein neues Qualitätsmaß für Embryonenqualität entwickeln. Ein wesentlicher Teil des Projekts besteht in der Entwicklung von Hochdurchsatzmethoden für eine schnelle Proteinbestimmung innerhalb des durch die Dynamik der Embryoentwicklung gegebenen Zeitfensters. Hier kommen sämtliche Methoden im Bereich der Proteomics zum Einsatz.

Insgesamt sind an diesem Projekt folgende Institutionen beteiligt: Medical University Vienna, Austria (Project leader); Maylab Analytical Instruments, Austria; CELS, United Kingdom; Bay Zoltán Foundation for Applied Research, Hungary; Institute for Energy Problems of Chemical Physics, Russian Academy of Science.

Embryonen verschiedener Entwicklungsstufen mit morphologischen Auffälligkeiten, deren genaue physiologische Ursache noch ungeklärt ist.

 

Das Schwangerschaftshormon Progesteron wird vom Corpus Luteum synthetisiert und ist ein wesentliches Hormon für die Implantation und den Erhalt der Schwangerschaft. Es wird im Körper der Frau allerdings innerhalb kürzester Zeit von mehreren Progesteron umwandelnden Enzymen zu unterschiedlichen Progesteronmetaboliten umgebaut. Diese Metabolite des Progesterons sind bislang eher als Abfallprodukt gesehen worden, denn als biologisch aktive Substanz.

Eine Vielzahl neuerer Daten deutet allerdings darauf hin, dass einige dieser Metabolite eine außerordentlich wichtige Funktion während der Zellproliferation und der Regulation von interzellulären Signalwegen haben können.

Wir wollen in diesem Projekt untersuchen, inwieweit Progesteronmetabolite einen Einfluss auf die Proliferation von Corpus Luteum Zellen und die Hormonproduktion in vitro haben können. Wir erhoffen uns, Hinweise darauf zu erhalten, welche Rolle Progesteronmetaboliten im Rahmen einer Lutealphasenunterstützung während einer IVF-Therapie zukommt.

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